Клинико-фармакологические исследования у пациентов с нарушенной функцией печени.

Т.Р. Халилулилн, И.В. Гармаш, И.П. Малая

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Цель. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени, участников клинико-фармакологических исследований (КФИ).

Материалы и методы. В анализ были включены 206 участников шести КФИ по изучению влияния различной степени нарушения функции печени на фармакокинетику лекарственных средств, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг. В качестве группы сравнения использован регистр больных с циррозами печени (n=408), госпитализированных в терапевтические отделения в 2009-2011г. Степень тяжести цирроза печени классифицировалась по шкале Чайлд-Пью.

Результаты. Участники КФИ с нарушенной функцией печени представлены преимущественно мужчинами (59%), средний возраст составил 51 год, что сопоставимо с общей популяцией пациентов с нарушенной функцией печени. Выявлены меньшая частота курения (χ²=12,6, p<0,05), распространенности гепатита С (χ2=18,8, p<0,05) и сопутствующей патологии: анемия (χ²=56,9, p<0,05), язвенная болезнь желудка (χ²=15,9, p<0,05), ИБС (χ²=15,9, p<0,05), хронический бронхит (χ²=33, p<0,05), пиелонефрит (χ²=43,8, p<0,05), сахарный диабет 2 типа (χ²=10,7, p<0,05), медикаментозной терапии. Большая частота изолированного алкогольного (χ²=7,11; p<0,01) и вирусного (χ²=5,27; p<0,01) поражения печени.    

Заключение. Участники КФИ с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим, клинико-лабораторным показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени и представлены преимущественно мужчинами. Выявленные различия между популяциями обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при проведении КФИ, что необходимо учитывать при интерпретации исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с нарушенной функцией печени.

Ключевые слова: Клинико-фармакологические исследования, нарушение функции печени    

Актуальность проведения КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени.

Печень является основным органом метаболизма лекарственных средств (ЛС), поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Патология печени может нарушать все этапы фармакокинетики лекарственных препаратов. Основные нарушения происходят на этапах абсорбции, связывания с белками плазмы, распределения, биотрансформации, билиарной экскреции и почечного клиренса [2, ]. Изменение терапевтического ответа ЛС у больных циррозом печени может быть не связанно с особенностями их фармакокинетики, а быть обусловлено нарушением связывания препаратов на рецепторном уровне, т.е. как снижением чувствительности ЛС к своим рецепторам, так и изменением внутренней активности рецепторного аппарата [3]. Таким образом, патология печени требует тщательного выбора ЛС, коррекции дозы, режима приёма ЛС в зависимости от степени нарушения функции печени. Данную информацию можно получить при проведении клинико-фармакокинетических исследований ЛС у пациентов с нарушенной функцией печени.

  Проведение КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени регламентированы руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA, 2005). В связи со сложностью механизмов биотрансформации ЛС и отсутствием эндогенного или экзогенного маркера, способного оценить степень нарушения печеночного клиренса, рекомендации предполагают использование шкалы Чайлд-Пью для определения степени нарушения функции печени и разделения на группы в зависимости от функции печени. К каждому пациенту с нарушением функции печени подбирается здоровый доброволец, соответствующий по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Предлагается использование одного из двух дизайнов исследования: полный, когда подбираются пациенты всех трех классов по Чайлд-Пью (по крайней мере, шесть человек в каждой группе) и сокращённый, например, когда включаются только пациенты класса В по Чайлд-Пью. Выбор дизайна определяется целями исследования [4,5].   

  Для оценки обоснованности применения получаемых в КФИ результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, актуально сравнение клинико-демографических характеристик участников КФИ и общей популяции больных с нарушением функции печени.  

Материалы и методы

   В анализ были включены 206 участников шести КФИ по оценки влияния нарушенной функции печени на фармакокинетические параметры лекарственных препаратов, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг.

    В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с ИМТ до 35 кг/м², весом не менее 50 кг, у которых на основании анамнеза, клинико-лабораторного, инструментального и в некоторых случаях морфологического обследования ранее был диагностирован цирроз печени. В исследование включались пациенты со стабильным течением заболевания печени на протяжении 2-4 недель до скрининга, без сопутствующей клинически значимой патологии. Не включались пациенты с энцефалопатией выше 2 степени, коинфекцией ВИЧ, беременностью, после трансплантации печени, анамнезом онкологических заболеваний, продолжающие употребление алокоголя. В одно КФИ не включались пациенты неспособные воздержаться от табакокурения на время проведения исследования. Во всех исследованиях имелись ограничение на количество выкуриваемых сигарет в день (не более 10-15 штук). Средний возраст составил 51,0±8,9 лет, 59,2% были мужчины (таб. 1).

    Группу сравнения составили 408 пациентов госпитализированных в ГБУЗ ГКБ № 64 в 2009-2011 гг. с диагнозом цирроз печени. Средний возраст составил 50,8±11,8 лет, 57,4% были мужчины. В 68,4% случаев поводом для госпитализации в стационар послужили экстренные показания, в 31,6%.плановые.  

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.  Данные приведены в виде M±σ,  где M –  среднее значение,  σ –  среднеквадратичное отклонение среднего значения.  Качественные переменные описаны абсолютными (n)  и относительными (%)  значениями. Группы сравнивали по количественному признаку по методу Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных применяли критерий χ². Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика

При сравнении, группы были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ (таб.1). Распространенность табакокурения среди участников КФИ оказалась достоверно ниже (χ²=12,6, p<0,05), чем у пациентов, госпитализированных с циррозом печени.

     Злоупотребление алкоголем (82,5% vs 79,4%) и распространенность вируса гепатита В (4,9% и 5,1%) оказались сопоставимыми в обеих группах, тогда как вирус гепатита С встречался у участников КФИ достоверно реже (χ²=56,9, p<0,05).

ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографические характеристики пациентов с нарушенной функцией печени

            Распределение по этиологии отражает три ведущие причины развития цирроза печени: алкоголь, гепатотропные вирусы и сочетанное воздействие этих факторов. При этом участники КФИ отличались большей частотой изолированного воздействия этанолового (χ²=7,11; p=0,008) и вирусного (χ²=5,27; p=0,022) факторов (таб.1)

            У больных – участников КФИ по сравнению с группой контроля выявлены межклассовые различия в этиологических факторах поражения печени. Более значительный вклад алкоголя в генез поражения печени класса А (p<0,05; χ²=10,1) и В (p>0,05; χ²=2,4) у участников КФИ, в противоположность более широкому распространению вирусных гепатитов В и С у больных ГКБ с классами А (p<0,05; χ²=5,2) и В (p<0,01; χ²=34,9) цирроза печени.

            Длительность течения цирроза печени класса А была достоверно выше у участников КФИ (41 vs 21, p<0,05). Для класса В и С различий не получено.

            Основная часть участников КФИ, имела класс В (58%) (рис.1), тогда как среди госпитализированных в стационар преимущественно выявлялся класс С (54%) (рис. 2) по шкале Чайлд-Пью, что обусловлено критериями включения.

Рис. 1. Распределение участников КФИ по шкале Чайлд-Пью

Рис. 2. Распределение пациентов с нарушенной функцией печени по шкале Чайлд-Пью

Таким образом, участники КФИ сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ, частоте злоупотребления алкоголя и распространенности вируса гепатита В с общей популяцией. Однако, имеют и ряд отличий меньшую частоту табакокурения, распространённости гепатита С, большую частоту изолированного (алкогольного или вирусного) поражения печени.  

Симптомы и синдромы при нарушении функции печени

            При осмотре участников КФИ более часто выявляли желтуху в классе С (100 vs 84%; χ²=4,07; p=0,044) и более редко в классе В (40 vs 56%; χ²=5,61; p=0,018) по сравнению с группой контроля.

    У пациентов с нарушенной функцией печени классов А и В частота асцита была выше у участников КФИ (31 vs 0% и 92 vs 70%; χ²=17,5; p<0,001), по сравнению с группой контроля. Периферические отёки чаще регистрировались среди пациентов стационара.

  При неврологическом обследовании у участников КФИ чаще наблюдались тремор рук (χ²=5,8; p=0,016), тогда как пациенты госпитализированные в стационар чаще жаловались на нарушение ритма сон-бодрствование (χ²=59; p<0,05). Среди участников КФИ преобладала энцефалопатия 1 стадии (χ²=19,5; p<0,05), тогда как среди пациентов с циррозами печени, чаще выявляли 2 стадию (χ²=37,3; p<0,05) и выше.

При лабораторном обследовании у участников КФИ выявлены более низкие значения ферментемии: АСТ (p<0,05), ЩФ (p<0,05), ГГТ (p<0,05), показатели общего и связанного билирубина (p<0,05),  достоверно более высокие значения альбумина, холестерина (p<0,05) и более низкие значения для МНО (p<0,05) (таб.2).

  Гематологические нарушения были представлены снижением гемоглобина в обеих группах при усугублении класса цирроза, однако в группе контроля этот показатель был достоверно ниже во всех классах (p<0,05).

  У пациентов группы контроля с классом С по Чайлд-Пью были достоверно выше значения лейкоцитов, вероятно за счёт развития острого алкогольного гепатита и высокой частоты инфекционных осложнений (p<0,05). В этой же группе отмечалась и более высокая частота тромбоцитопении (p<0,05).

ТАБЛИЦА 2. Лабораторные изменения у участников КФИ и пациентов стационара