Клинико-фармакологические исследования у пациентов с нарушенной... - klinika64.ru

 

Т.Р. Халилулилн, И.В. Гармаш, И.П. Малая

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

 

Цель. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени, участников клинико-фармакологических исследований (КФИ).

 

Материалы и методы. В анализ были включены 206 участников шести КФИ по изучению влияния различной степени нарушения функции печени на фармакокинетику лекарственных средств, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг. В качестве группы сравнения использован регистр больных с циррозами печени (n=408), госпитализированных в терапевтические отделения в 2009-2011г. Степень тяжести цирроза печени классифицировалась по шкале Чайлд-Пью.

 

Результаты. Участники КФИ с нарушенной функцией печени представлены преимущественно мужчинами (59%), средний возраст составил 51 год, что сопоставимо с общей популяцией пациентов с нарушенной функцией печени. Выявлены меньшая частота курения (χ²=12,6, p<0,05), распространенности гепатита С (χ2=18,8, p<0,05) и сопутствующей патологии: анемия (χ²=56,9, p<0,05), язвенная болезнь желудка (χ²=15,9, p<0,05), ИБС (χ²=15,9, p<0,05), хронический бронхит (χ²=33, p<0,05), пиелонефрит (χ²=43,8, p<0,05), сахарный диабет 2 типа (χ²=10,7, p<0,05), медикаментозной терапии. Большая частота изолированного алкогольного (χ²=7,11; p<0,01) и вирусного (χ²=5,27; p<0,01) поражения печени.    

 

Заключение. Участники КФИ с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим, клинико-лабораторным показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени и представлены преимущественно мужчинами. Выявленные различия между популяциями обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при проведении КФИ, что необходимо учитывать при интерпретации исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с нарушенной функцией печени.

 

Ключевые слова: Клинико-фармакологические исследования, нарушение функции печени    

           

Актуальность проведения КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени.

Печень является основным органом метаболизма лекарственных средств (ЛС), поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Патология печени может нарушать все этапы фармакокинетики лекарственных препаратов. Основные нарушения происходят на этапах абсорбции, связывания с белками плазмы, распределения, биотрансформации, билиарной экскреции и почечного клиренса [2, ]. Изменение терапевтического ответа ЛС у больных циррозом печени может быть не связанно с особенностями их фармакокинетики, а быть обусловлено нарушением связывания препаратов на рецепторном уровне, т.е. как снижением чувствительности ЛС к своим рецепторам, так и изменением внутренней активности рецепторного аппарата [3]. Таким образом, патология печени требует тщательного выбора ЛС, коррекции дозы, режима приёма ЛС в зависимости от степени нарушения функции печени. Данную информацию можно получить при проведении клинико-фармакокинетических исследований ЛС у пациентов с нарушенной функцией печени.

  Проведение КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени регламентированы руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA, 2005). В связи со сложностью механизмов биотрансформации ЛС и отсутствием эндогенного или экзогенного маркера, способного оценить степень нарушения печеночного клиренса, рекомендации предполагают использование шкалы Чайлд-Пью для определения степени нарушения функции печени и разделения на группы в зависимости от функции печени. К каждому пациенту с нарушением функции печени подбирается здоровый доброволец, соответствующий по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Предлагается использование одного из двух дизайнов исследования: полный, когда подбираются пациенты всех трех классов по Чайлд-Пью (по крайней мере, шесть человек в каждой группе) и сокращённый, например, когда включаются только пациенты класса В по Чайлд-Пью. Выбор дизайна определяется целями исследования [4,5].   

 

  Для оценки обоснованности применения получаемых в КФИ результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, актуально сравнение клинико-демографических характеристик участников КФИ и общей популяции больных с нарушением функции печени.  

Материалы и методы

 

   В анализ были включены 206 участников шести КФИ по оценки влияния нарушенной функции печени на фармакокинетические параметры лекарственных препаратов, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг.

 

    В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с ИМТ до 35 кг/м², весом не менее 50 кг, у которых на основании анамнеза, клинико-лабораторного, инструментального и в некоторых случаях морфологического обследования ранее был диагностирован цирроз печени. В исследование включались пациенты со стабильным течением заболевания печени на протяжении 2-4 недель до скрининга, без сопутствующей клинически значимой патологии. Не включались пациенты с энцефалопатией выше 2 степени, коинфекцией ВИЧ, беременностью, после трансплантации печени, анамнезом онкологических заболеваний, продолжающие употребление алокоголя. В одно КФИ не включались пациенты неспособные воздержаться от табакокурения на время проведения исследования. Во всех исследованиях имелись ограничение на количество выкуриваемых сигарет в день (не более 10-15 штук). Средний возраст составил 51,0±8,9 лет, 59,2% были мужчины (таб. 1).

 

    Группу сравнения составили 408 пациентов госпитализированных в ГБУЗ ГКБ № 64 в 2009-2011 гг. с диагнозом цирроз печени. Средний возраст составил 50,8±11,8 лет, 57,4% были мужчины. В 68,4% случаев поводом для госпитализации в стационар послужили экстренные показания, в 31,6%.плановые.  

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.  Данные приведены в виде M±σ,  где M –  среднее значение,  σ –  среднеквадратичное отклонение среднего значения.  Качественные переменные описаны абсолютными (n)  и относительными (%)  значениями. Группы сравнивали по количественному признаку по методу Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных применяли критерий χ². Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

 

 

Клинико-демографическая характеристика

При сравнении, группы были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ (таб.1). Распространенность табакокурения среди участников КФИ оказалась достоверно ниже (χ²=12,6, p<0,05), чем у пациентов, госпитализированных с циррозом печени.

 

     Злоупотребление алкоголем (82,5% vs 79,4%) и распространенность вируса гепатита В (4,9% и 5,1%) оказались сопоставимыми в обеих группах, тогда как вирус гепатита С встречался у участников КФИ достоверно реже (χ²=56,9, p<0,05).

 

ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографические характеристики пациентов с нарушенной функцией печени

 

	Участники КФИ n =206	Контрольная группа n =408
Мужчины, n (%)	122 (59,2)	236 (57,4)	χ2=0,05; p=0,817
Возраст, лет (минимальный и максимальный возраст)	51,0±8,9 (26; 70)	50,8±11,8 (20; 88)	p=0,900
ИМТ, кг/м2	27,6±3,6	27,4±4,8	p=0,44
Курение, n(%)	98 (47,6)	276 (67,6)	χ2=12,57; p=0,000
Злоупотребление алкоголем	170 (82,5)	324 (79,4)	χ2=0,34; p=0,561
Длительность цирроза печени, мес.	37±23	32±27	p=0,023
Средний балл	7,3±1,5	9,7±2,5	p=0,000
Этиология:
- алкоголь, n(%)	138 (67)	228 (55,9)	χ2=7,11; p=0,008
- вирусное поражение, n(%)	44 (21,4)	57 (14)	χ2=5,27; p=0,022
- смешанная (алкоголь+гепатотропные вирусы), n (%)	20 (9,7)	96 (23,5)	χ2=16,17; p=0,000
- другие причины, n (%)	4 (1,9)	27 (6,6)	χ2=7,28; p=0,007

 

            Распределение по этиологии отражает три ведущие причины развития цирроза печени: алкоголь, гепатотропные вирусы и сочетанное воздействие этих факторов. При этом участники КФИ отличались большей частотой изолированного воздействия этанолового (χ²=7,11; p=0,008) и вирусного (χ²=5,27; p=0,022) факторов (таб.1)

            У больных – участников КФИ по сравнению с группой контроля выявлены межклассовые различия в этиологических факторах поражения печени. Более значительный вклад алкоголя в генез поражения печени класса А (p<0,05; χ²=10,1) и В (p>0,05; χ²=2,4) у участников КФИ, в противоположность более широкому распространению вирусных гепатитов В и С у больных ГКБ с классами А (p<0,05; χ²=5,2) и В (p<0,01; χ²=34,9) цирроза печени.

            Длительность течения цирроза печени класса А была достоверно выше у участников КФИ (41 vs 21, p<0,05). Для класса В и С различий не получено.

            Основная часть участников КФИ, имела класс В (58%) (рис.1), тогда как среди госпитализированных в стационар преимущественно выявлялся класс С (54%) (рис. 2) по шкале Чайлд-Пью, что обусловлено критериями включения.

 

Рис. 1. Распределение участников КФИ по шкале Чайлд-Пью

 

Рис. 2. Распределение пациентов с нарушенной функцией печени по шкале Чайлд-Пью

Таким образом, участники КФИ сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ, частоте злоупотребления алкоголя и распространенности вируса гепатита В с общей популяцией. Однако, имеют и ряд отличий меньшую частоту табакокурения, распространённости гепатита С, большую частоту изолированного (алкогольного или вирусного) поражения печени.  

 

Симптомы и синдромы при нарушении функции печени

            При осмотре участников КФИ более часто выявляли желтуху в классе С (100 vs 84%; χ²=4,07; p=0,044) и более редко в классе В (40 vs 56%; χ²=5,61; p=0,018) по сравнению с группой контроля.

 

    У пациентов с нарушенной функцией печени классов А и В частота асцита была выше у участников КФИ (31 vs 0% и 92 vs 70%; χ²=17,5; p<0,001), по сравнению с группой контроля. Периферические отёки чаще регистрировались среди пациентов стационара.

 

  При неврологическом обследовании у участников КФИ чаще наблюдались тремор рук (χ²=5,8; p=0,016), тогда как пациенты госпитализированные в стационар чаще жаловались на нарушение ритма сон-бодрствование (χ²=59; p<0,05). Среди участников КФИ преобладала энцефалопатия 1 стадии (χ²=19,5; p<0,05), тогда как среди пациентов с циррозами печени, чаще выявляли 2 стадию (χ²=37,3; p<0,05) и выше.

 

При лабораторном обследовании у участников КФИ выявлены более низкие значения ферментемии: АСТ (p<0,05), ЩФ (p<0,05), ГГТ (p<0,05), показатели общего и связанного билирубина (p<0,05),  достоверно более высокие значения альбумина, холестерина (p<0,05) и более низкие значения для МНО (p<0,05) (таб.2).

 

  Гематологические нарушения были представлены снижением гемоглобина в обеих группах при усугублении класса цирроза, однако в группе контроля этот показатель был достоверно ниже во всех классах (p<0,05).

 

  У пациентов группы контроля с классом С по Чайлд-Пью были достоверно выше значения лейкоцитов, вероятно за счёт развития острого алкогольного гепатита и высокой частоты инфекционных осложнений (p<0,05). В этой же группе отмечалась и более высокая частота тромбоцитопении (p<0,05).

 

ТАБЛИЦА 2. Лабораторные изменения у участников КФИ и пациентов стационара

показатель	Класс   А			Класс В			Класс С
	КФИ n58 (28,2)	ГКБ 64 n 57 (14)	P	КФИ n120 (58,3)	ГКБ 64 n 129 (31,6)	P	КФИ n28 (13,6)	ГКБ 64 n 222 (54,4)	P	P для обоих групп
АЛТ, ME/л	40,7 ±28,3	37,8±30,5	0,376	51,1±51,5	65,0±87,2	0,727	69,7±40,5	55,7±47,9	0,008	0,902
АСТ, МЕ/л	41,0±24,9	49,9±41,7	0,348	56,0±40,4	91,1±64,3	0,000	87,8±45,9	153±107,1	0,001	0,000
ГГТ, МЕ/л	72,2±59,2	127±107,9	0,009	203±248,3	265,5±289	0,000	236±186,4	390±377,8	0,000	0,000
ЩФ, МЕ/л	82,9±47,9	219±142,7	0,000	128±111,1	315±242,1	0,000	243±211,7	401±246,7	0,001	0,000
Об. холестерин, ммоль/л	4,9±1,1	4,9±1,6	0,506	5,0±1,4	4,2±1,2	0,000	5,3±1,77	4,0±2,3	0,038	0,000
Об. бил., ммоль/л	14,2±6,8	19,9±9,6	0,002	23,7±16,0	37,4±26,7	0,000	63,5±26,27	164±147,5	0,000	0,000
Св. бил., ммоль/л	3,7±2,7	5,7±3,2	0,007	8,2±9,4	15,1±16,5	0,000	35,5±26,1	86,9±79,1	0,001	0,000
Об. белок, г/Л	75,0±5,4	74,4±7,2	0,75	76,5±6,2	73,4±7,8	0,001	66,3±3,6	67,3±9,3	0,705	0,000
Альбумин, г/л	44,2±2,3	37,6±5,2	0,000	40,5±5,7	33,8±5,9	0,000	32,4±4,09	26,5±4,9	0,000	0,000
МНО	1,1±0,2	1,0±0,1	0,626	1,1±0,16	1,2±0,2	0,000	1,4±0,28	2,2±5,9	0,136	0,000
Лейкоциты, 10E6/L	6,5±1,8	6,8±2,8	0,766	6,4±2,26	6,4±3,7	0,112	5,0±1,8	8,7±5,7	0,000	0,034
Гемоглобин, г/л	137±1,5	122,6±21	0,000	130,4±2,1	115,0±24,6	0,000	123,9±2,0	99,9±28,3	0,000	0,000
Тромбоциты, 10E9/л	220±46,8	181±123,1	0,000	206±119,4	121,3±81,0	0,000	149,5±69,2	144,3±89,0	0,385	0,000

 

Изучение частоты распространения основных клинико-лабораторных синдромов (таб. 3), выявило меньшую частоту цитолиза, холестаза и гиперспленизма у участников КФИ.

ТАБЛИЦА 3. Частота развития основных клинико-лабораторных синдромов поражения печени

 

Синдром	Участники КФИ n =206	Контрольная группа n =408
Портальная гипертензия, %	100	100
Печёночно-клеточная недостаточность, %	80,6	80,9
Отёчно-асцитический, %	75,7	71,3
Цитолиз, %	61,2	77,2
Холестаз, %	56,3	75
Гиперспленизм, %	47,6	66,2

или

 

Рис. 3. Частота (%) развития основных синдромов при нарушении функции печени

 

Таким образом, клинико-лабораторная картина у участников КФИ характеризуется сопоставимой частотой портальной гипертензии и нарушения синтетической функции печени, однако, степень нарушения функции печени была ниже во всех классах, по сравнению с пациентами госпитализированными в стационар с циррозом печени.  Участники КФИ отличались более легкой степенью энцефалопатии, меньшей частотой цитолиза, холестаза, гематологических нарушений.  

 

Сопутствующая терапия

Выявлены различия в частоте сопутствующей патологии. Пациенты в КФИ по сравнению с группой контроля характеризовались более низкой частотой хронического бронхита (χ2=42,3; p<0,05), ИБС (χ²=18,7; p<0,05), хронического панкреатита (χ²=70,6; p<0,05), хронического холецистита (χ²=61,5; p<0,05), гастритов (χ²=135,7; p<0,05), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (χ²=19,5; p<0,05), сахарного диабета 2 типа (χ²=15,7; p<0,05), пиелонефрита (χ2=50,0; p<0,05).

                        У пациентов ГКБ в классе С отмечалось нарушение азотовыделительной функции почек, за счет развития гепаторенального синдрома, наличия ХПН, чего не наблюдалось в группе участников КФИ.

            Таким образом, участники КФИ характеризовались меньшей частотой всех сопутствующих заболеваний.

 

Медикаментозная терапия

На момент участия в КФИ 25% добровольцев с нарушенной функцией печени (класс А по Чайлду-Пью) не получали лекарственных препаратов, тогда как все госпитализированные пациенты, получали терапию согласно современным клиническим рекомендациям [1]. При этом максимальное количество/число получаемых препаратов одним пациентом в группе контроля было 15, среднее количество на одного пациента составило 7,6 лекарственных препаратов. Среди участники КФИ эти показатели составили 6 и 1,3 соответственно.

ТАБЛИЦА 4. Основные классы препаратов

Класс препарата (суточная доза)	Участники КФИ n =206, (%)	Контрольная группа n =408 (%)
Спиронолактон (25-300 мг)	146 (70,9)	366 (89,7)
Фуросемид (20-80 мг)	16 (7,8)	219 (53,7)
Пропранолол (40-120 мг)	80 (38,8)	222 (54,4)
Омепразол (20-40 мг), ранитидин (300 мг)	-	330 (80,9)
Пентоксифиллин (400 мг)	-	216 (52,9)
Допамин (3-5 мкг/кг/мин.)	-	42 (10,4%)
Преднизолон (30-60 мг)	-	60 (14,7)
Викасол (10-20 мг)	-	204 (50)
Урсодезоксихолевая кислота (10-15 мг/кг)	24 (11,7)	16 (2,9)

 

Также пациенты с гипоальбуминемий получали альбумин, с геморрагическим синдромом - свежезамороженную плазму, с признаками энцефалопатии - лактулозу, антибактериальные препараты. 

Таким образом, участники КФИ характеризовались меньшей частотой лекарственной терапии, что наиболее вероятно связано со включением в клинические исследования пациентов со стабильным течением заболевания..

 

Обсуждение

 

  В представленной работе проведено исследование популяции участников КФИ с нарушенной функцией печени, проведено её сравнение с общей популяцией.

 

  Основные отличия касались меньшей частоты табакокурения, особенностей эпидемиологической картины (большей частотой изолированного воздействия этанолового и вирусного факторов, преобладанием циррозов класса В по Чайлд-Пью), клинической картины (меньшей частотой цитолиза, холестаза, биохимических и гематологических нарушений, сопутствующей патологии) и медикаментозной терапии.

 

  Табачный дым способен изменять метаболизм ряда лекарственных препаратов путем активизации ферментов системы цитохрома и уменьшением абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что может в конечном счете изменять эффективность ряда препаратов [6,7,8], поэтому все КФИ имеют ограничения по количеству сигарет выкуриваемых в день, а в некоторых табакокурение является критерием исключения.

 

   В группе контроля преобладали пациенты с нарушением функции печени класса С, в то время как в группе участников КФИ – класса В, что отражает, с одной стороны, наличие протоколов с сокращенным дизайном исследования, когда исследование начинают у пациентов с классом В, с другой, структуру госпитализации больных с циррозом печени в скоропомощном стационаре, где  68,4% пациентов с заболеваниями печени госпитализируются по экстренным показаниям, а значит имеют тяжелую степенью декомпенсации функции печени.

 

  Различия по синдромам цитолиза и холестаза, гематологическим нарушениям, сопутствующей патологии и медикаментозному лечению у участников КФИ, обусловлены различиями частот классов по шкале Чайлд-Пью, более низкими значениями баллов внутри каждого класса (для классов В и С), стабильным течением заболевания печени и отсутствием клинически значимой патологии, что оговорено критериями отбора пациентов.

 

  Таким образом, можно заключить, что наличие критериев включения/исключения в КФИ ограничивает исследуемую популяцию по ряду параметров. При переносе данных, полученных в  клинических исследованиях,  необходимо учитывать выявленные ограничения.

 

Заключение

 

      Участники КФИ с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени и представлены преимущественно мужчинами.

 

  Выявленные различия между популяциями обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при проведении КФИ, что необходимо учитывать при интерпретации исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с нарушенной функцией печени.

 

Список литературы

1. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 704 с.
2. Селезнев Е.Ф. Фармакокинетика как основа доказательной фармакотерапии. Врач. 2006; 4: 56-61.
3. Ж. Д. Кобалава, Е. К. Шаварова, И. П. Малая/ Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 2. - С. 40-47.
4. FDA  (2003) Guidance  for  industry: pharmacokinetics  in patients with  impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf. Accessed 16 August 2008.   
5. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/ pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.
6. Леонова М.В., Манешина O.A. Курение и лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: фармакокинетические и фармакодинамические аспекты. Сердце 2007; 6(6): 316 — 322.
7. Лукина Ю. В. Лекарственные препараты и курение. Рациональная фармакотерапия в кардиология. 2005;1:31–36.    
8. Miller LG. Recent development in the study of the efects of cigarette smoking on clinical pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 1989;17 (2):90–108.