Клинико-фармакологические исследования у пациентов с нарушенной... - klinika64.ru
Все публикации |
Клинико-фармакологические исследования у пациентов с нарушенной функцией печени.
Т.Р. Халилулилн, И.В. Гармаш, И.П. Малая ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Цель. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией печени, участников клинико-фармакологических исследований (КФИ).
Материалы и методы. В анализ были включены 206 участников шести КФИ по изучению влияния различной степени нарушения функции печени на фармакокинетику лекарственных средств, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг. В качестве группы сравнения использован регистр больных с циррозами печени (n=408), госпитализированных в терапевтические отделения в 2009-2011г. Степень тяжести цирроза печени классифицировалась по шкале Чайлд-Пью.
Результаты. Участники КФИ с нарушенной функцией печени представлены преимущественно мужчинами (59%), средний возраст составил 51 год, что сопоставимо с общей популяцией пациентов с нарушенной функцией печени. Выявлены меньшая частота курения (χ2=12,6, p<0,05), распространенности гепатита С (χ2=18,8, p<0,05) и сопутствующей патологии: анемия (χ2=56,9, p<0,05), язвенная болезнь желудка (χ2=15,9, p<0,05), ИБС (χ2=15,9, p<0,05), хронический бронхит (χ2=33, p<0,05), пиелонефрит (χ2=43,8, p<0,05), сахарный диабет 2 типа (χ2=10,7, p<0,05), медикаментозной терапии. Большая частота изолированного алкогольного (χ2=7,11; p<0,01) и вирусного (χ2=5,27; p<0,01) поражения печени.
Заключение. Участники КФИ с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим, клинико-лабораторным показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени и представлены преимущественно мужчинами. Выявленные различия между популяциями обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при проведении КФИ, что необходимо учитывать при интерпретации исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с нарушенной функцией печени.
Ключевые слова: Клинико-фармакологические исследования, нарушение функции печени
Актуальность проведения КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени. Печень является основным органом метаболизма лекарственных средств (ЛС), поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике и фармакодинамике препаратов. Патология печени может нарушать все этапы фармакокинетики лекарственных препаратов. Основные нарушения происходят на этапах абсорбции, связывания с белками плазмы, распределения, биотрансформации, билиарной экскреции и почечного клиренса [2, ]. Изменение терапевтического ответа ЛС у больных циррозом печени может быть не связанно с особенностями их фармакокинетики, а быть обусловлено нарушением связывания препаратов на рецепторном уровне, т.е. как снижением чувствительности ЛС к своим рецепторам, так и изменением внутренней активности рецепторного аппарата [3]. Таким образом, патология печени требует тщательного выбора ЛС, коррекции дозы, режима приёма ЛС в зависимости от степени нарушения функции печени. Данную информацию можно получить при проведении клинико-фармакокинетических исследований ЛС у пациентов с нарушенной функцией печени. Проведение КФИ у пациентов с нарушенной функцией печени регламентированы руководствами Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA, 2005). В связи со сложностью механизмов биотрансформации ЛС и отсутствием эндогенного или экзогенного маркера, способного оценить степень нарушения печеночного клиренса, рекомендации предполагают использование шкалы Чайлд-Пью для определения степени нарушения функции печени и разделения на группы в зависимости от функции печени. К каждому пациенту с нарушением функции печени подбирается здоровый доброволец, соответствующий по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Предлагается использование одного из двух дизайнов исследования: полный, когда подбираются пациенты всех трех классов по Чайлд-Пью (по крайней мере, шесть человек в каждой группе) и сокращённый, например, когда включаются только пациенты класса В по Чайлд-Пью. Выбор дизайна определяется целями исследования [4,5].
Для оценки обоснованности применения получаемых в КФИ результатов на общую популяцию больных с нарушенной функцией печени, актуально сравнение клинико-демографических характеристик участников КФИ и общей популяции больных с нарушением функции печени. Материалы и методы
В анализ были включены 206 участников шести КФИ по оценки влияния нарушенной функции печени на фармакокинетические параметры лекарственных препаратов, выполненных в "Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов" в период с 2007 по 2010 гг.
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с ИМТ до 35 кг/м2, весом не менее 50 кг, у которых на основании анамнеза, клинико-лабораторного, инструментального и в некоторых случаях морфологического обследования ранее был диагностирован цирроз печени. В исследование включались пациенты со стабильным течением заболевания печени на протяжении 2-4 недель до скрининга, без сопутствующей клинически значимой патологии. Не включались пациенты с энцефалопатией выше 2 степени, коинфекцией ВИЧ, беременностью, после трансплантации печени, анамнезом онкологических заболеваний, продолжающие употребление алокоголя. В одно КФИ не включались пациенты неспособные воздержаться от табакокурения на время проведения исследования. Во всех исследованиях имелись ограничение на количество выкуриваемых сигарет в день (не более 10-15 штук). Средний возраст составил 51,0±8,9 лет, 59,2% были мужчины (таб. 1).
Группу сравнения составили 408 пациентов госпитализированных в ГБУЗ ГКБ № 64 в 2009-2011 гг. с диагнозом цирроз печени. Средний возраст составил 50,8±11,8 лет, 57,4% были мужчины. В 68,4% случаев поводом для госпитализации в стационар послужили экстренные показания, в 31,6%.плановые. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Данные приведены в виде M±σ, где M – среднее значение, σ – среднеквадратичное отклонение среднего значения. Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Группы сравнивали по количественному признаку по методу Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных применяли критерий χ2. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты
Клинико-демографическая характеристика При сравнении, группы были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ (таб.1). Распространенность табакокурения среди участников КФИ оказалась достоверно ниже (χ2=12,6, p<0,05), чем у пациентов, госпитализированных с циррозом печени.
Злоупотребление алкоголем (82,5% vs 79,4%) и распространенность вируса гепатита В (4,9% и 5,1%) оказались сопоставимыми в обеих группах, тогда как вирус гепатита С встречался у участников КФИ достоверно реже (χ2=56,9, p<0,05).
ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографические характеристики пациентов с нарушенной функцией печени
Распределение по этиологии отражает три ведущие причины развития цирроза печени: алкоголь, гепатотропные вирусы и сочетанное воздействие этих факторов. При этом участники КФИ отличались большей частотой изолированного воздействия этанолового (χ2=7,11; p=0,008) и вирусного (χ2=5,27; p=0,022) факторов (таб.1) У больных – участников КФИ по сравнению с группой контроля выявлены межклассовые различия в этиологических факторах поражения печени. Более значительный вклад алкоголя в генез поражения печени класса А (p<0,05; χ2=10,1) и В (p>0,05; χ2=2,4) у участников КФИ, в противоположность более широкому распространению вирусных гепатитов В и С у больных ГКБ с классами А (p<0,05; χ2=5,2) и В (p<0,01; χ2=34,9) цирроза печени. Длительность течения цирроза печени класса А была достоверно выше у участников КФИ (41 vs 21, p<0,05). Для класса В и С различий не получено. Основная часть участников КФИ, имела класс В (58%) (рис.1), тогда как среди госпитализированных в стационар преимущественно выявлялся класс С (54%) (рис. 2) по шкале Чайлд-Пью, что обусловлено критериями включения. Рис. 1. Распределение участников КФИ по шкале Чайлд-Пью
Рис. 2. Распределение пациентов с нарушенной функцией печени по шкале Чайлд-Пью Таким образом, участники КФИ сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ, частоте злоупотребления алкоголя и распространенности вируса гепатита В с общей популяцией. Однако, имеют и ряд отличий меньшую частоту табакокурения, распространённости гепатита С, большую частоту изолированного (алкогольного или вирусного) поражения печени.
Симптомы и синдромы при нарушении функции печени При осмотре участников КФИ более часто выявляли желтуху в классе С (100 vs 84%; χ2=4,07; p=0,044) и более редко в классе В (40 vs 56%; χ2=5,61; p=0,018) по сравнению с группой контроля.
У пациентов с нарушенной функцией печени классов А и В частота асцита была выше у участников КФИ (31 vs 0% и 92 vs 70%; χ2=17,5; p<0,001), по сравнению с группой контроля. Периферические отёки чаще регистрировались среди пациентов стационара.
При неврологическом обследовании у участников КФИ чаще наблюдались тремор рук (χ2=5,8; p=0,016), тогда как пациенты госпитализированные в стационар чаще жаловались на нарушение ритма сон-бодрствование (χ2=59; p<0,05). Среди участников КФИ преобладала энцефалопатия 1 стадии (χ2=19,5; p<0,05), тогда как среди пациентов с циррозами печени, чаще выявляли 2 стадию (χ2=37,3; p<0,05) и выше.
При лабораторном обследовании у участников КФИ выявлены более низкие значения ферментемии: АСТ (p<0,05), ЩФ (p<0,05), ГГТ (p<0,05), показатели общего и связанного билирубина (p<0,05), достоверно более высокие значения альбумина, холестерина (p<0,05) и более низкие значения для МНО (p<0,05) (таб.2).
Гематологические нарушения были представлены снижением гемоглобина в обеих группах при усугублении класса цирроза, однако в группе контроля этот показатель был достоверно ниже во всех классах (p<0,05).
У пациентов группы контроля с классом С по Чайлд-Пью были достоверно выше значения лейкоцитов, вероятно за счёт развития острого алкогольного гепатита и высокой частоты инфекционных осложнений (p<0,05). В этой же группе отмечалась и более высокая частота тромбоцитопении (p<0,05).
ТАБЛИЦА 2. Лабораторные изменения у участников КФИ и пациентов стационара
Изучение частоты распространения основных клинико-лабораторных синдромов (таб. 3), выявило меньшую частоту цитолиза, холестаза и гиперспленизма у участников КФИ. ТАБЛИЦА 3. Частота развития основных клинико-лабораторных синдромов поражения печени
или Рис. 3. Частота (%) развития основных синдромов при нарушении функции печени
Таким образом, клинико-лабораторная картина у участников КФИ характеризуется сопоставимой частотой портальной гипертензии и нарушения синтетической функции печени, однако, степень нарушения функции печени была ниже во всех классах, по сравнению с пациентами госпитализированными в стационар с циррозом печени. Участники КФИ отличались более легкой степенью энцефалопатии, меньшей частотой цитолиза, холестаза, гематологических нарушений.
Сопутствующая терапия Выявлены различия в частоте сопутствующей патологии. Пациенты в КФИ по сравнению с группой контроля характеризовались более низкой частотой хронического бронхита (χ2=42,3; p<0,05), ИБС (χ2=18,7; p<0,05), хронического панкреатита (χ2=70,6; p<0,05), хронического холецистита (χ2=61,5; p<0,05), гастритов (χ2=135,7; p<0,05), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (χ2=19,5; p<0,05), сахарного диабета 2 типа (χ2=15,7; p<0,05), пиелонефрита (χ2=50,0; p<0,05). У пациентов ГКБ в классе С отмечалось нарушение азотовыделительной функции почек, за счет развития гепаторенального синдрома, наличия ХПН, чего не наблюдалось в группе участников КФИ. Таким образом, участники КФИ характеризовались меньшей частотой всех сопутствующих заболеваний.
Медикаментозная терапия На момент участия в КФИ 25% добровольцев с нарушенной функцией печени (класс А по Чайлду-Пью) не получали лекарственных препаратов, тогда как все госпитализированные пациенты, получали терапию согласно современным клиническим рекомендациям [1]. При этом максимальное количество/число получаемых препаратов одним пациентом в группе контроля было 15, среднее количество на одного пациента составило 7,6 лекарственных препаратов. Среди участники КФИ эти показатели составили 6 и 1,3 соответственно. ТАБЛИЦА 4. Основные классы препаратов
Также пациенты с гипоальбуминемий получали альбумин, с геморрагическим синдромом - свежезамороженную плазму, с признаками энцефалопатии - лактулозу, антибактериальные препараты. Таким образом, участники КФИ характеризовались меньшей частотой лекарственной терапии, что наиболее вероятно связано со включением в клинические исследования пациентов со стабильным течением заболевания..
Обсуждение
В представленной работе проведено исследование популяции участников КФИ с нарушенной функцией печени, проведено её сравнение с общей популяцией.
Основные отличия касались меньшей частоты табакокурения, особенностей эпидемиологической картины (большей частотой изолированного воздействия этанолового и вирусного факторов, преобладанием циррозов класса В по Чайлд-Пью), клинической картины (меньшей частотой цитолиза, холестаза, биохимических и гематологических нарушений, сопутствующей патологии) и медикаментозной терапии.
Табачный дым способен изменять метаболизм ряда лекарственных препаратов путем активизации ферментов системы цитохрома и уменьшением абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что может в конечном счете изменять эффективность ряда препаратов [6,7,8], поэтому все КФИ имеют ограничения по количеству сигарет выкуриваемых в день, а в некоторых табакокурение является критерием исключения.
В группе контроля преобладали пациенты с нарушением функции печени класса С, в то время как в группе участников КФИ – класса В, что отражает, с одной стороны, наличие протоколов с сокращенным дизайном исследования, когда исследование начинают у пациентов с классом В, с другой, структуру госпитализации больных с циррозом печени в скоропомощном стационаре, где 68,4% пациентов с заболеваниями печени госпитализируются по экстренным показаниям, а значит имеют тяжелую степенью декомпенсации функции печени.
Различия по синдромам цитолиза и холестаза, гематологическим нарушениям, сопутствующей патологии и медикаментозному лечению у участников КФИ, обусловлены различиями частот классов по шкале Чайлд-Пью, более низкими значениями баллов внутри каждого класса (для классов В и С), стабильным течением заболевания печени и отсутствием клинически значимой патологии, что оговорено критериями отбора пациентов.
Таким образом, можно заключить, что наличие критериев включения/исключения в КФИ ограничивает исследуемую популяцию по ряду параметров. При переносе данных, полученных в клинических исследованиях, необходимо учитывать выявленные ограничения.
Заключение
Участники КФИ с нарушенной функцией печени сопоставимы по демографическим показателям с общей популяцией пациентов с циррозами печени и представлены преимущественно мужчинами.
Выявленные различия между популяциями обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при проведении КФИ, что необходимо учитывать при интерпретации исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с нарушенной функцией печени.
Список литературы
<<пред. след.>> Просмотров 3312 Добавить комментарий (0) |
В ГКБ им Виноградова внедрены телеконсультации
24.04.2020
Директор клиники профессор Кобалава Ж.Д выбрана членом-корреспондентом Российской академии медицинских наук
25.11.2019
В клинике постоянно функционирует датчик для тучных
18.11.2019
Закончен цикл повышения квалификации
18.11.2019
Произведена калибровка датчиков в июле 2019
18.11.2019
В клинике внедрено проведение фибросканирования в день обращения
25.02.2019
27 февраля стартует обучающий цикл по гастроэнтерологии, продление сертификатов
25.02.2019
22 февраля закончен цикл по фибросканированию и гепатологии
25.02.2019
10 февраля 2019 г проведена плановая калибровка датчиков
25.02.2019