Лекарственные взаимодействия ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира.

И. В. Гармаш, О. С. Аришева, Т. Р. Халилулин, Т. В. Симанкова. А. А. Балашова, В. А. Романова.

«Золотой» стандарт лечения хронической HCV-инфекции является комбинированное использование пегилированного интерферона альфа с рибавирином, которое обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) в среднем у 50-60% больных хроническим гепатитом С (в 40-50% случаев при инфицировании 1 генотипом). Генотип 1 характеризуется не только наибольшей распространенностью (в Европе и США более 70 %), длительностью и стоимостью лечения, но и наименьшей частотой излечения при применении современной стандартной терапии [9]. Кроме того, отсутствует эффективное лечение пациентов, у которых не был достигнут УВО. Повторная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином хронической HCV-инфекции генотип 1 успешна только у 4-21 % пациентов.

Таким образом, необходимы более эффективные режимы терапии, позволяющие увеличить частоту УВО, а так же сократить длительность лечения. Исследуется целый ряд новых молекул с различными механизмами действия: новые интерфероны, ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы РНК-зависимой РНК NS5B полимеразы, ингибиторы NS5A протеина, другие препараты, подавляющие репликацию вируса [18].Наиболее перспективными считают ингибиторы протеазы NS3/4A - препараты с прямым противовирусным действием. Препараты данной группы блокируют расщепление полипротеина вируса гепатита С на различные компоненты и тем самым подавляют ключевые внутриклеточные этапы репликации [1].

Представителем нового класса препаратов с прямым антивирусным действием является телапревир, в настоящее время зарегистрированный в США, Канаде и Европе. Включение телапревира в схему противовирусного лечения пациентов с 1 генотипом приводит к значительному повышению частоты УВО, а сокращение длительности лечения возможно у половины первичных пациентов [10, 11, 24, 28].

Телапревир и его взаимодействие с цитохромом Р450.

Телапревир – селективный ингибитор NS3/4Aпротеазы вируса гепатита С. Механизм действия основан на блокировании созревания белков, необходимых для сборки вируса гепатита С. К основным достоинствам препарата можно отнести эффективность в отношении HCV 1 генотипа, прием в течение 12 недель, высокая частота УВО. Однако развитие резистентности, новых нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий может ограничить препятствовать успеху терапии.

Лечение хронического гепатита С, как правило, требует назначения дополнительных лекарственных средств (соблюдение контрацепции, коррекция нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний). Как известно, большинство лекарств биотрансформируются в ферментной системе цитохрома Р450, посредством окисления, восстановления и/или гидролиза. Цитохром представлен разнообразными формами (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), которые возникают вследствие синтеза de novo различных белков, а не является результатом взаимопревращений одного и того же полипептида [16]. Около 60 % лекарственных препаратов (субстраты) окисляются с помощью ферментативной системы CYP3A4, которая является основной в организме человека, обладает индивидуальной активностью, характеризуется унимодальным распределением в популяции и отсутствием генетического полиморфизма, а так же имеет незначительный перекрест с CYP2D6 [23]. Субстраты CYP3A4 могут являться как индукторами, так и ингибиторами ферментативной системы. Под влиянием индукторов происходит активация генома с последующим синтезом микросомального белка. Ингибиторы же образуют комплексы с цитохромом, в результате чего активность ферментативной системы понижается [20]. При применении субстратов одного и того же изофермента цитохрома Р450 возникают лекарственные взаимодействия, в результате которых изменяется концентрация вещества в крови, его эффективность и переносимость.

Телапревир является субстратом и обратимым ингибитором CYP3A4. Эффект телапревира на этом изофермент зависит от дозы и длительности применения [12]. В invitroпрепарат не оказывал влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. При совместном использовании телапревира с субстратами CYP3A4 возможно развитие лекарственных взаимодействий (таблица № 1) [27].

Таблица № 1. Лекарственные взаимодействия телапревира.

Интересен тот факт, что уровень телапревира при совместном применении с интерфероном выше, чем при монотерапии. Пегилированный интерферон альфа-2а является умеренным ингибитором CYP1A2, не оказывает влияния на активность CYP3A4, и не взаимодействует с иегибитором пртеазы HCV. Однако есть данные о снижении биотрансформации лекарственных препаратов и повышение их концентрации в плазме крови в присутствии интерферона-альфа. [15].

Влияние лекарственных средств на концентрацию телапревира.

Концентрация телапревира значительно повышается при совместном использовании с такими известными и хорошо изученными ингибиторами CYP3A4, как кетоконазол, дилтиазем, макролиды и др. Подобное взаимодействие приводит к усилению токсичности препарата и повышает риск развития нежелательных явлений. В то же время индукторы CYP3A4 снижают содержание телапревира в плазме и угнетают его противовирусное действие [5,6]. Взаимодействие телапревира с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином изучалось у 16 здоровых добровольцев. При одновременном применении разовой дозы телапревира (750 мг) с рифампицином (600 мг 1 раз в день в течение недели), отмечалось существенное снижение концентрации ингибитора протеаз примерно на 92 % [6].

Особенно важно учитывать межлекарственные взаимодействия ингибитора протеазы при коррекции его нежелательных явлений, в частности сыпи [11]. В некоторых случаях при развитии сыпи требуется назначение глюкокортикоидов. Необходимо учитывать способ использования лекарства, его форму, длительность [3]. Отдается предпочтение топическим стероидам, коротким курсом, в течение 2-х недель, в форме крема или лосьона. В таком случае в системный кровоток попадает наименьшее количество глюкокортикоида. При их пероральном применении телапревир необходимо отменить.

Влияние телапревира на концентрацию лекарственных средств.

Бесспорным успехом современного трехкомпонентного лечения хронической HCV-инфекции относят повышение эффективности у лиц с рецидивом после курса пегилированным интерфероном и рибавирином [28]. Как правило, эти пациенты относятся к возрастной группе, имеют сопутствующие заболевания в первую очередь сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, атеросклероз), для контроля которых необходим постоянный прием ряда лекарственных средств. Это, несомненно, необходимо учитывать при повторной терапии хронической HCV-инфекции с применением препаратов прямого действия. Так влияние телапревира на фармакокинетику аторвастатина и амлодипина изучалось в исследовании у здоровых мужчин (n-15) и женщин (n-6) [13]. Амлодипин и аторвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A4 и достаточно часто используются в качестве антигипертензивных и липидснижающих средств. Выявлено тормозящее действие телапревира на метаболизм блокатора кальциевых каналов: увеличение максимальной концентрации амлодипина в сыворотки крови в 1,27 раз, увеличение периода полувыведения с 41,3 часа до 95,1 часа. Аналогичные данные были получены в других исследования с противовирусными препаратами – ингибиторами CYP3A4 [7]. Более выраженным оказалось влияние телапревира на фармакокинетику аторвастатина. Максимальная концентрация аторвастанина в сыворотки крови увеличилась в 10,6 раз, но за счет угнетения телапревиром транспортного белка Р-гликопротеина. Р-гликопротеин локализуется в тонкой кишке, отвечает за распределение препарата, имеет общие субстраты с цитохромом CYP3A4. В результате ингибирования транспортного белка телапревир увеличивал биодоступность аторвастанина, при этом в меньшей степени влиял на его биотрансформацию. Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании амлодипина во время трехкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С. Возможно рассмотрение снижение дозы амлодипина до минимально возможной и более тщательный клинический мониторинг. От назначения аторвастатина необходимо воздержаться, вследствие высокой вероятности развития рабдомиолиза [13].

Обязательным условием проведения противовирусной терапии является соблюдение надежной контрацепции на протяжении всего курса и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения, вследствие тератогенного потенциала рибавирина. Достаточно широко используются, доступны и удобны в применении оральные контрацептивы. Одним из основных компонентов этих лекарственных средств является этилэстрадиол, относящийся к субстратам CYP3A4. Его взаимоотношения с телапревиром изучалось в нерандомизированном открытом исследовании 1-й фазы у 24 здоровых женщин. Было выявлено, что совместное применение лекарственных средств привело к снижению концентрации этилэстрадиола на 28 %, и, следовательно, может снизить эффективность контрацептивов на его основе. [4]. Таким образом, при проведении противовирусной терапии с включением телапревира, необходимо использовать альтернативные методы контрацепции.

Одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии является интерферон-индуцированная депрессия Депрессия развивается в первые 12 недель лечения. Частота ее составляет примерно 30 % среди пациентов с 1 генотипом. Для контроля интерферон-индуцированной депрессии широко назначают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [8,17]. Препараты данной группы используются в малых дозах, имеют широкий терапевтический индекс. Большинство из них относятся к ингибиторам CYP3A4. Лекарственные взаимодействия телапревира изучались с использованием S-циталопрама в дозе 10 мг. Было отмечено снижениемаксимальной концентрации препарата в сыворотки крови на 41 % [25]. В связи, cчем может потребоваться модификация дозы антидепрессанта для контроля интерферон-индуцированной депрессией

После трансплантации печени по поводу цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы в исходе HCV-инфекции в 100 % случаев развивается рецидив виремии при условии отсутствия этиотропного лечения перед трансплантацией [21]. В связи с высокой частотой УВО и возможностью сокращения курса терапии достаточно заманчивым представлялось добавление телапревира к стандартной схеме лечение гепатита С после трансплантации печени. Однако для предотвращения отторжения трансплантата обязательно применяют иммунносупрессивные препараты, такие как циклоспорин и такролимус. Данные лекарственные средства метаболизируются с участием цитохрома CYP3A4 и относятся к субстратам транспортного Р-гликопротеина [14, 19, 22, 29]. Лекарственное взаимодействие телапревира с циклоспорином и такролимусом изучалось у 20 здоровых добровольцев. Циклоспорин и такролимус назначались однократно в дозе 100 и 2 мг/сутки, соответственно. Через неделю назначили телапревир в доза 750 мг каждые 8 часов во время приема пищи в течение 12 дней. В первый и на восьмой дни пациенты принимали циклоспорин и такролимус в дозах 10 и 0.5 мг. Максимальная концентрация циклоспорина увеличилась в 1,4 раза, а период полувыведения - в 4 раза. Максимальная концентрация такролимуса возросла в 9,3 раза, период полувыведения в 5 раз. При этом ни циклоспорин ни такролимус не оказывали значительного влияния на фармакокинетику телапревира. Результаты данного исследования показывают, что совместное назначение телапревира с иммунносупрессантами может привести к серьезным и угрожающим жизни побочным эффектам. Необходимо не только тщательное наблюдение, но и значительное снижение дозы и увеличение интервалов дозирования иммуносупрессивных средств при проведении трехкомпонентной терапии у пациентов, перенесших трансплантацию печени. [26].

Заключение:

Таким образом, в настоящее время определены отдельные лекарственные средства, вступающие во взаимодействия с телапревиром, что необходимо учитывать при совместном их назначении. В то же время лекарственные взаимодействия не являются существенным препятствием для эффективной трехкомпонентной противовирусной терапии хронической HCV-инфекции, учитывая короткую длительность применения телапревира (12 недель), ограниченный список лекарственных препаратов, взаимодействующих с ингибитором протеазы, и возможность их замены на другие лекарственные средства.